隨著基礎研究的快速發展，從20世紀90年代早期開始，基因療法開始進入臨床試驗階段。截至2021年末，基因療法已在38個國家進行了3980項試驗，這些早期階段的試驗為基因療法提供了重要的臨床指導意見。
最初基因療法僅被用于遺傳性疾病的治療，而現在正被廣泛用于腫瘤、感染性疾病、心血管疾病和自身免疫性疾病的治療，如CAR-T細胞免疫療法。隨著基因療法的快速發展，更多諸如多基因遺傳病、神經遺傳性疾病等目前醫學上束手無策的疾病將有望被根治。
基因療法在臨床實驗的結果不斷重復著“樂觀-失望”的反復循環，良好的治療效果也會伴隨著嚴重的副作用。盡管越來越多的臨床試驗證明基因療法的低效性，但基因療法的研究勢頭仍迅猛增長。其中最突出的試驗包括幾種原發性遺傳疾病、B型血友病和X-連鎖腎上腺腦白質營養不良的治療。根據Pharmaprojects研究報告顯示，癌癥和罕見病是當前基因療法在臨床研究最多的兩個領域：
1、基因療法臨床試驗在癌癥領域的研究進展
目前基因療法在腫瘤領域的應用，主要借助CAR-T或者T細胞受體(TCR)嵌合型T細胞(TCR-T)的形式以離體基因療法的方式達到殺傷腫瘤的目的。以CAR-T為例，這是一種新型的細胞免疫療法，利用白細胞分離技術從患者的血液中提取免疫T細胞，體外通過基因工程技術給T細胞整合一個能識別腫瘤細胞，并且同時激活T細胞殺死腫瘤細胞的嵌合抗體基因，再進行體外擴增改造的T細胞并回輸到癌癥患者體內，從而識別并攻擊自身的腫瘤細胞，達到腫瘤治療的目的。
基于CAR-T的細胞免疫療法已于2011年開展了臨床試驗，3例慢性淋巴細胞白血病患者接受了自體改造的T細胞治療，治療初期顯示了有利的治療效果。2014年，CAR-T細胞治療在急性淋巴細胞白血病( ALL)中取得了顯著療效，給血液惡性腫瘤的治療帶來新的曙光。目前已有數百名患者采用這一方式進行了多次臨床試驗，在白血病或淋巴瘤患者中觀察到了前所未有的緩解率，特別是急性淋巴細胞白血病。隨著更多的臨床試驗取得了積極的治療效果，癌癥免疫療法在臨床的成功轉化被Science雜志編輯評為2013年年度科學突破。隨后，兩種免疫細胞療法于2017年獲得美國FDA批準上市，即Novartis的Kymriah和Kite Pharmar的Yescarta，這兩款CAR-T療法主要針對罹患B細胞前急性淋巴細胞白血病及復發或難治性大B細胞淋巴瘤的成人患者。但令人遺憾的是，國內至今尚無批準上市的細胞免疫療法。
盡管目前基于CAR和TCR的細胞免疫療法在血液腫瘤的治療中具有巨大的潛力，但其面臨的一個重大問題就是細胞因子風暴。當這些工程化的T細胞靶向清除癌細胞的同時，大量產生的細胞因子也會對宿主的其他組織器官進行攻擊，導致患者出現高燒、低壓、休克甚至死亡。雖然基于CAR和TCR的T細胞免疫療法在某些特定腫瘤中的療效顯著，但我們仍需要更多的研究來理解不良反應發生的機制，進而開發相應的對策來規避這一風險。
2、基因療法在遺傳罕見病中的臨床應用
基因療法在遺傳疾病中的應用主要針對單基因遺傳疾病，目前臨床試驗主要以基因增補的方式實現疾病的治療。截至2021年11月，針對單基因遺傳疾病的臨床試驗占比11.5% 。一項隨機、雙盲、有安慰劑對照的2b期臨床試驗首次概念性地證明了通過非病毒基因療法的方法能夠改善囊性纖維化病人的肺功能。在這項研究中，78名患者在肺部接受了遞送編碼CFTR質粒的陽離子脂質體的治療。盡管治療的效果并不顯著，但這一治療總體來說是安全的，并為后來臨床試驗的改進提供了建議，比如增加脂質體制劑的劑量以及使用頻率等。針對原發性免疫缺陷病的臨床試驗顯示出了良好的治療效果，目前已有超過150名患者使用γ-逆轉錄病毒或慢病毒為載體的基因遞送策略來治療這類疾病。腺苷脫氨酶缺乏癥( ADA-SCID)作為此類疾病的代表，已有超過40名患者接受了基因療法，且生存率可達70%以上。基于這一結果，2016年歐洲藥品管理局(EMA)批準了針對ADA-SCID疾病的首個基因療法產品Strimvelis，這也是第一個獲批的針對干細胞的離體基因療法產品。相比于20年前利用γ-逆轉錄病毒載體在ADA-SCID患兒中開展的首項離體基因療法研究，Strimvelis在臨床試驗取得的成功主要得益于移植前使用化療進行了清髓處理，為基因修飾的自體干細胞創造了擴增的空間。盡管ADA-SCID的基因療法臨床試驗尚未觀察到與載體遺傳毒性有關的不良事件，但目前仍在開展基于慢病毒載體的臨床試驗，以期獲得更為安全有效的治療效果。
由于慢病毒載體可作用于細胞周期的G0/G1期，并且具有更加安全的整合方式，因而成為目前基因療法中應用較為廣泛的載體。針對原發性免疫缺陷病、X連鎖嚴重聯合免疫缺陷(X-SCID)和Wiskott-Aldrich綜合征的慢病毒基因遞送治療已有報道，并且與其γ-逆轉錄病毒載體治療相比，安全性更高。使用慢病毒載體基因改造HSCs治療遺傳性神經系統疾病(ALD)和異染性腦白質營養不良( MLD)也顯示出了積極的治療效果，類似的方法也被用于血紅蛋白病的治療，其中包括一例針對鐮狀細胞病的患者。此前一項針對β-地中海貧血的臨床試驗已證明，使用慢病毒載體將基因引入自體HSCs來實現珠蛋白的穩定特異性表達是可行的，該患者自停止輸血后已安全存活達6年之久
隨著基因療法的飛速發展，進入臨床試驗階段的基因療法藥物層出不窮。但目前基因療法仍然存在諸多挑戰，其中包括對整合載體或基因組編輯脫靶引起的細胞毒性的認識和預防，提高基因遞送和編輯效率以治療更多類型的遺傳疾病，防止載體或基因組編輯復合物引起的體內免疫反應等。基因療法的突破很大程度上取決于基礎學科的發展，包括病毒學、免疫學、細胞生物學以及動物模型構建等，目前的研究主要針對以下幾個方面：
1)針對病毒載體的優化改造可以進一步提高外源基因的高效轉導以及降低機體的免疫原性；
2)基于基因編輯工具的升級改造可以提高靶向切割的效率以及降低脫靶效應的產生；
3)開發高效精準的靶向基因組整合策略將有助于外源基因的長期穩定整合，實現遺傳疾病的長期有效治療。
過去十幾年里科學技術的快速進步和臨床試驗的重大突破充分展示了基因療法能夠為人類健康提供持久的益處，越來越多的努力朝著這個方向邁進。在不久的將來，基因療法或將成為人類疾病治療不可或缺的一部分。
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